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老年扩张型心肌病 病因
一、发病原因
DCM病因迄今不明,发病机制尚待阐明。众多学者对致病学说有以下相似观点。
1、感染因素
在病因中占重要位置,认为本病为病毒性心肌炎的远期结果或后遗症。约1/5的病人在DCM之前患过严重的流感综合征。在部分病人心肌活检标本中可观察到病毒颗粒,而且发现在该组病人柯萨奇B3病毒抗体滴度明显高于健康人。动物实验发现,以肠道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎,伴有持久的免疫功能异常,最后形成DCM。急性病毒性心肌炎患者经长期随访,6~48%可转变为DCM。有报道慢性病毒性心肌炎经随诊1~8年后发展为DCM者占该组DCM总数的30%左右。O’Connell和Kenllund列出常见的20种病毒可引起心肌炎,柯萨奇A、B病毒、埃可病毒、流感病毒A、B,脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、EB病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、轮状病毒、狂犬病病毒、乙肝病毒、虫媒病毒、Junim病毒、人类艾滋病毒。以柯萨奇病毒感染后发展为DCM最多见。
近年来,人们用PCR及原位杂交等技术在DCM的心肌标本中检测到肠道病毒(EVs)RNA,提示EVs持续感染与DCM的发病有关。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均检测到细胞毒效应分子穿孔素的表达,提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介导心肌损害作用。关于抗病毒感染免疫中细胞介导细胞毒作用的研究,多数学者认为,病毒感染,NK、杀伤性T细胞与靶细胞相互识别、接触后释放穿孔素和颗粒酶,杀伤靶细胞。穿孔素和颗粒酶均为存在于NK、杀伤性T细胞质颗粒中的蛋白,前者结构和功能类似补体C9,后者为一组丝氨酸蛋白酶,具有特异的蛋白酶切位点。穿孔素在靶细胞膜上打孔,颗粒酶通过穿孔素跨膜孔道进入靶细胞后,作用于胞质Caspase系统,启动靶细胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道还可直接造成靶细胞渗透性溶解。其结果,穿孔素和颗粒酶B介导的细胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基础,也可能是病毒性心肌炎演变成DCM的重要机制。
由病毒性心肌炎发展为DCM是一个心肌再构的过程。由多种细胞膜蛋白、胞质钙超载和核蛋白的调节失控所致。有学者认为,在病毒性心肌炎向DCM发展的过程中,微循环痉挛发挥了重要作用,内皮细胞感染或免疫攻击导致微血管功能异常,反复的微血管痉挛引起心肌骨架蛋白不溶解,多处局部心肌变性减少,最终导致心力衰竭。
2、自身免疫反应
近10年来,DCM发病的免疫-分子机制研究,提出了病毒/免疫学说。DCM的免疫异常,包括对心肌细胞的体液和细胞自动免疫异常反应性,自身清除细胞活性下降及异常的抑制细胞活性。目前认为免疫介导的损伤是DCM的病因及发病机制。
瑞典和法国作者提出DCM就是由于自身抗体或感染启动性因素侵犯自身免疫导致的进行性心肌损害的结果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎动物模型血中所测得的多种自身抗体与临床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性。抗心肌自身抗体是心肌原发性损伤后的自身抗原的继发产物。自身抗体又引起并持续加重心肌损害、心室重构。目前研究为止,在DCM患者血清中测到的自身抗体并引起广泛重视的有抗肌凝蛋白、抗线粒体腺苷载体(ATP/ADP载体)、抗M2抗原抗体、抗α-酮戊二酸脱氢酶支链复合物抗体、抗内皮细胞抗体、抗核抗体和抗心肌纤维抗体也与DCM有关。
近几年国内外许多学者,在DCM患者血清中存在抗心肌β1肾上腺能受体(β-AR)和抗M2乙酰胆碱能受体(M2-R)抗体,并认为它们与DCM的发病有关。DCM病人在早期阶段检测到β-AR抗体,可能是发展为DCM的标志。血清M2-R抗体水平是DCM诊断的特异性指标。新近认为,人白细胞抗原(HLA)多态性是DCM发生、发展的独立危险因素,存在于细胞表面的HLA分子形成外来抗原复合物,可导致自身免疫反应。
总之,自身免疫过程,引起分子水平上的心肌细胞结构和功能紊乱,可能引起DCM发病的重要机理之一。
3、遗传因素
约20%的DCM有家族性发病趋向,但是比肥厚性心肌病(HCM)少见。家族性DCM主要是常染色体显性遗传的基因疾病。肌凝蛋白重链(α、β-MHL)基因异常不仅见于HCM,同样也见于DCM患者。已发现DCM患者心肌组织有胎儿型肌凝蛋白重链,这种胎儿型肌凝蛋白的重新表达与DCM发病相关。Mtmtoni指出DCM的致病基因在于肌营养不良蛋白(dystropin)基因缺陷,并突出侵犯心脏,使心肌细胞的膜性细胞支架断裂,终于形成DCM。在DCM中还发现HLA-DR4及A11、B12等染色体数目增多,且伴有Ts细胞功能低下,是DCM的高危携带者。
4、心肌能量代谢失调
能量代谢是维持心肌细胞结构和功能正常的基本保证。心肌细胞内能量代谢及提供的高能磷酸键直接与膜通道蛋白、收缩蛋白、受体以及蛋白激酶的磷酸化与去磷酸化过程相似,这一过程几乎涉及心肌细胞内的全部调节和生命功能。心肌病仓鼠(HCM和DCM)心肌内ATP量较同龄对照鼠低28%。直接测定DCM病人心肌内CK活力下降30%~50%,CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%;磁共振成像(31pNMR)和PET检测心力衰竭动物CK活性下降,ATP、CK量减少。
5、其他因素
近年来资料显示,慢性心力衰竭患者肾上腺神经系统活性呈局部变化,心脏、肾脏及外周神经肾上腺素活性增高,心脏组织去甲肾上腺素能神经密度减低。DCM的G受体蛋白腺苷环化酶(receptor-Gproteinadenylase-cyclase,RGC)复合物常发生明显变化。严重心衰时β1受体密度减少60%~70%,β2受体密度无变化,但是由于β2受体解离,β2受体激动剂反应性下降约30%,抑制性Gi蛋白活性增高30%~40%,β2受体解离也许与Gi蛋白活性增高有关。β受体解离在梗死后心肌病变明显。β1受体下调、β2受体解离及组织型去甲肾上腺素低下可表现在DCM、梗死后心肌病变和心肌负荷过重所引起的心力衰竭中。RGC系统是药物调节β肾上腺素能途径的重要目标。
二、发病机制
DCM时主要以心脏泵血障碍为特征,DCM患者因心肌病变,心脏各部心肌的收缩协调失衡,使心肌收缩力减弱,心排血量减少,早期可通过心率增快来代偿,晚期心搏量和心排血量减少,心室舒张和收缩末期容量增多,射血分数降低。心脏逐渐扩大,造成二尖瓣与三尖瓣相对性关闭不全。由于心室舒张末压增高,心房压也增高,肺循环和体循环静脉压也增高并淤血,发生充血性心力衰竭。晚期由于肺小动脉病变及肺小动脉反复发生血栓栓塞,可导致肺动脉高压,而使右心衰竭的表现更突出。此外,心肌纤维化病变可累及窦房结起搏点及传导系统,可发生各种心律失常。心排血量减少使肾脏灌注不足,刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统,加重周围血管阻力,使心排血量更加减少。
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