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库欣综合征 病因
一、发病原因
皮质醇症按其病因和垂体,肾上腺的病理改变不同可分成下列四种:
1、医源性皮质醇症
长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见,这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原,但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意,长期使用ACTH也可出现皮质醇症。
2、垂体性双侧肾上腺皮质增生
双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起,其原因:①垂体肿瘤,多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多,一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致,临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右,这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。
3、垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生
支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌),甲状腺癌,胸腺癌,鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征,这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症,病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用,病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。
4、肾上腺皮质肿瘤
大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌,肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制,由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩,此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变,肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。
二、发病机制
1、原发性肾上腺皮质病变
原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%,皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的,肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型,由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩,腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高,肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变,p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株,而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤,而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题,故良性肿瘤的机制还未明确。
还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致,IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。
2、垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱
继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%,由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。
不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对ACIH的分泌也有影响,血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用,这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用,中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生,下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。
3、异位ACIH综合征及异位CRH综合征
少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿,产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5kD,大分子ACTH分子质量为20kD),或具有CRH活性的物质,可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病,属于ACTH依赖型,过去一般认为,异位ACTH综合征时最多见的是肺癌,特别是燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺癌(约占20%),胰腺癌(约占15%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤,甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等。
异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物:
(1)大分子质量的ACTH:测定ACTH前体物质厂ACTH的比例,在异位ACTH中为58∶1,而在库欣病中为5∶1,这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。
(2)降钙素。
(3)肠道激素(如胃泌素,胃泌素释放肽)。
(4)癌胚标志物(如CEA,AFP)。
(5)胎盘标志物(hCG,β-HCG)。
(6)5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。
(7)APUD标志物(α-烯醇化酶,嗜铬粒蛋白)。
4、不依赖ACTH的肾上腺结节性增生
近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生,但并非由于ACTH过多所致,其中又可分为两型:一型见于中年人,肾上腺病变呈大结节性;另一型见于年轻者,病变呈深色小结节性,肾上腺有色素沉着,后者常为家族性的,该类患者的病因不详,为ACTH非依赖型,有人称为“原发性增生”,可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生,有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的,就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。
5、医源性类库欣综合征
由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病,引起医源性的血中皮质醇增高,患者的临床症状类似库欣综合征,但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制,功能减退;一旦突然停药,或在应激情况下,可引起急性肾上腺皮质功能衰竭。
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